6 ans après un énorme tremblement de terre, qui a ravagé la ville de Tokyo, deux jeunes filles : Masame Amaha et sa fille Rihoko sont deux survivantes de cette terrible tragédie. Le plus surprenant c’est qu’elles se trouvaient à l’épicentre de la catastrophe. Mais Masame n’a plus aucun souvenir de sa vie avant ce jour. Au point que c’est grâce à un carnet de naissance que l’on sait que Rihoko est sa fille, sans cela on n’aurait pu l’identifier comme telle.
Au 22éme siècle, nos deux jeunes femmes fuient la NSFW, l'Agence pour la Protection de l'Enfance, qui veut récupérer Rihoko. Alors qu’ils arrivent à leur fin, la fille de Masame est emmenée presque de force. Masame va tenter de la récupérer en volant une voiture de police. Elle fut rapidement mise en cellule pour entrave à la loi.
Mais au commissariat, une étrange chose se passe, un monstre de métal fait son apparition. Et bizarrement le bras de Masame va réagir à ce dernier. À sa grande stupeur elle se transforma en un étrange créature : Witchblade…
Masame Amaha : Jeune femme de 23 ans, prête à tous pour faire plaisir à sa fille et la protéger. Elle détient un très grand pouvoir en elle.
Witchblade : Amaha qui se transforme en Witchblade quand elle doit tuer des "X-cons". Elle est d'une grande puissance et possède de grands pouvoirs.
Masame Rihoko : Fille de Amaha, elle aime cuisiner, s'occuper de la maison et est toujours là faire plaisir à sa mère.
Tozawa Yusuke : Photographe, il s’intéresse à tout ce qui entoure Masame Amaha donc en relation à la Witchblade.
Maria : C'est une Néogène de la deuxième génération. Au début, elle est très gamine mais suite à un événement elle va savoir prendre sur elle et être mature.
Segawa : Secrétaire particulier de Reiji Takayama.
Reiji Takayama : Directeur de l’entreprise Douji, personne qui sait garder la tête haute et son sang froid dans toutes les situations.